Nachdem er mit einer bizarren Macht namens Genesis verschmilzt, erhält der Prediger Jesse Custer die Fähigkeit "The Word", mit der er Menschen zu allem zwingen kann, was er sagt, und begibt sich gemeinsam mit seiner schlagkräftigen Freundin Tulip und dem trinkfesten Vampir Cassidy auf eine gewalttätige Reise quer durchs Land, um Gott zu finden.