La storia si svolge a Firenze nel 1504. Callimaco e innamorato di Lucrezia, moglie dello sciocco dottore in legge messer Nicia. Con l'aiuto del servo Siro e dell'astuto amico Ligurio, Callimaco, in veste di famoso medico, riesce a convincere messer Nicia che l'unico modo per avere figli sia di somministrare a sua moglie una pozione di mandragola (da qui il titolo della commedia), ma il primo che avra rapporti con lei morira. Ligurio trova presto una geniale soluzione: a morire sara un semplice garzone, cosa che tranquillizza parzialmente Nicia, il quale resta comunque perplesso, visto che qualcuno dovra andare a letto con sua moglie. Naturalmente Ligurio ha pensato all'amico Callimaco, che spasima per Lucrezia: infatti non vi sara nessun garzone come vittima predestinata, bensi sara lo stesso Callimaco a travestirsi da tale. In una famosa e molto divertente scena, il garzone-Callimaco viene colpito e portato a casa di Nicia, e poi infilato nel letto insieme a Lucrezia. Questa, che nel frattempo e stata convinta a consumare il rapporto adulterino da fra' Timoteo, accetta, e nel momento in cui scopre la vera identita di Callimaco, acconsente alla fine a diventare sua amante. Dopo la notte degli inganni, riassunte le sembianze del medico, Callimaco ottiene dallo stesso Nicia, contento della futura paternita, il permesso di abitare in casa sua e quindi, inconsapevolmente, di godere delle grazie di Lucrezia."