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Diuretica: Handbook of Experimental Pharmacology, cartea 24

Revizuit de G. Füllgraff Editat de Hans Herken Revizuit de O. Heidenreich, H. Herken, K. Hierholzer, T.H. Maren, G. Peters, F. Roch-Ramel, G. Senft, K.J. Ullrich, M. Wolf
de Limba Germană Paperback – 4 sep 2012
"Der wichtigste Schritt in der Fortentwicklung aller Naturwissenschaften ist mit der Einführung der Messung von Größen gemacht worden. " (J. C. MAXWELL, Theorie der Wärme, Dt. über­ setzung nach der 4. Aufl. , 1877) Die Analyse des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes bei Patienten mit generali­ sierten Ödemen hat ergeben, daß die Unfähigkeit des Organismus, die mit der Nahrung zugeführten Natriumionen quantitativ zu eliminieren, ein gemeinsames Merkmal dieser Erkrankungen ist. Die Ansammlung von Wasser im extracellulären Raum ist lediglich die Folge dieser Natriumretention. Der Anteil der Niere an der Entstehung solcher Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts beruht auf der I mbalance glomerulär-tubulärer Funktionen, die renale und extrarenale Ursachen haben kann. Die Minderung der glomerulären Filtration ist für die Entstehung der Ödeme sicher von geringerer Bedeutung als die zu intensive Rückgewinnung des Primärharns unter den pathologischen Bedingungen, die den Ausgleich der gestörten Salz- und Wasserbilanz verhindert. Prinzipiell kann eine Vermehrung der Harnausscheidung sowohl durch Ver­ größerung der glomerulären Filtration als auch durch Hemmung der tubulären Rückgewinnung des Primärharns erreicht werden. Die heute gebräuchlichen Diuretica verändern ganz überwiegend tubuläre Funktionen und beeinflussen daher den an zweiter Stelle genannten Prozeß.
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Specificații

ISBN-13: 9783662009123
ISBN-10: 3662009129
Pagini: 788
Ilustrații: XIX, 764 S.
Dimensiuni: 170 x 244 x 41 mm
Greutate: 1.23 kg
Ediția:Softcover reprint of the original 1st ed. 1969
Editura: Springer Berlin, Heidelberg
Colecția Springer
Seria Handbook of Experimental Pharmacology

Locul publicării:Berlin, Heidelberg, Germany

Public țintă

Research

Descriere

"Der wichtigste Schritt in der Fortentwicklung aller Naturwissenschaften ist mit der Einführung der Messung von Größen gemacht worden. " (J. C. MAXWELL, Theorie der Wärme, Dt. über­ setzung nach der 4. Aufl. , 1877) Die Analyse des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes bei Patienten mit generali­ sierten Ödemen hat ergeben, daß die Unfähigkeit des Organismus, die mit der Nahrung zugeführten Natriumionen quantitativ zu eliminieren, ein gemeinsames Merkmal dieser Erkrankungen ist. Die Ansammlung von Wasser im extracellulären Raum ist lediglich die Folge dieser Natriumretention. Der Anteil der Niere an der Entstehung solcher Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts beruht auf der I mbalance glomerulär-tubulärer Funktionen, die renale und extrarenale Ursachen haben kann. Die Minderung der glomerulären Filtration ist für die Entstehung der Ödeme sicher von geringerer Bedeutung als die zu intensive Rückgewinnung des Primärharns unter den pathologischen Bedingungen, die den Ausgleich der gestörten Salz- und Wasserbilanz verhindert. Prinzipiell kann eine Vermehrung der Harnausscheidung sowohl durch Ver­ größerung der glomerulären Filtration als auch durch Hemmung der tubulären Rückgewinnung des Primärharns erreicht werden. Die heute gebräuchlichen Diuretica verändern ganz überwiegend tubuläre Funktionen und beeinflussen daher den an zweiter Stelle genannten Prozeß.

Cuprins

Grundzüge der Nierenphysiologie.- I. Ultrastruktur des Nephrons.- II. Funktion der Glomerula.- 1. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR).- 2. Filtrationsrate einzelner Nephrone.- III. Nierendurchblutung.- 1. Meßmethoden.- 2. Regulation der Nierendurchblutung.- IV. Transepithelialer Na-Transport.- V. Transtubulärer Na-Transport.- Charakteristik des Na-Transportes in den einzelnen Nephronabschnitten.- VI. Regulation der Na-Resorption.- 1. Nebennierenrindensteroide.- 2. Renin-Angiotensin.- 3. Vasopressin.- VII. Transtubulärer Transport von Cl?, Ca++ und K+.- 1. Chloridtransport.- 2. Calciumtransport.- 3. Kaliumtransport.- VIII. Renale Regulation des Säuren-Basenhaushaltes.- 1. Wasserstoffionensekretion und Bicarbonatresorption.- 2. Ausscheidung von titrierbarer Säure und Ammoniumsalzen.- 3. Mechanismus der H+-Sekretion.- IX. Mechanismus der Harnkonzentrierung.- 1. Modellvorstellungen.- 2. Vorgänge in der Niere.- 3. Funktion der Vasa recta im Gegenstromsystem.- 4. Verdünnungsmechanismus (Wasserdiurese).- X. Diureseformen.- 1. Osmotische Diurese.- 2. Kochsalzdiurese.- 3. Diurese bei arteriellen Drucksteigerungen.- XI. Methoden zur Analyse der Wirkungsweise von Diuretica.- XII. Ausscheidung organischer Säuren und Basen.- Literatur.- Quecksilberhaltige Diuretica.- I. Einleitung.- II. Chemie der organischen Quecksilberdiuretica.- 1. Substitution in Stellung X des Mercuripropylmoleküls.- 2. Substitution in Stellung Y des Mercuripropylmoleküls.- 3. Substitution in Stellung R des Mercuripropylmoleküls.- 4. Chemische Nachweismethoden.- III. Applikationswege, lokale Reizwirkungen und Resorption von Quecksilberdiuretica.- 1. Intravenös.- 2. Intramuskulär.- 3. Subcutan.- 4. Intrapleural und intraperitoneal.- 5. Oral.- 6. Rectal.- IV. Verteilung der Quecksilberdiuretica im Körper.- 1. Bedeutung der chemischen Struktur für die Organverteilung von Quecksilberverbindungen.- 2. Plasmaeiweißbindung der Quecksilberdiuretica.- 3. Verteilung der Quecksilberdiuretica in den Organen.- 4. Verteilung der Quecksilberdiuretica innerhalb der Niere.- 5. Eintrittsweg der Quecksilberdiuretica in die Nierentubuluszellen.- 6. Art der Bindung in den Zellen und Einfluß von Mono- und Dithiolen auf die Verteilung der Quecksilberdiuretica.- V. Ausscheidung der Quecksilberdiuretica.- 1. Ausscheidung durch die Nieren.- 2. Quecksilberausscheidung und diuretische Wirkung.- 3. Ausscheidungsformen von Quecksilberdiuretica im Harn.- 4. Extrarenale Ausscheidung von Quecksilberverbindungen.- VI. Markierte Quecksilberdiuretica zur Nierenfunktionsdiagnostik und zur Tumorlokalisation.- 1. Isotopennephrographie und Nierenscintigraphie.- 2. Tumorscintigramme nach Gabe markierter Quecksilberdiuretica.- VII. Orte der diuretischen Wirkung von Quecksilberdiuretica.- 1. Extrarenale Faktoren bei der Quecksilberdiurese.- 2. Die Niere als Wirkungsort.- 3. Lokalisation der Wirkung von Quecksilberdiuretica innerhalb des Nephrons.- a) Lokalisation aufgrund morphologischer Veränderungen.- b) Lokalisation aufgrund histochemischer Befunde.- c) Hinweise für den Wirkungsort aufgrund der Hemmung von tubulären Funktionen mit bekannter Lokalisation.- d) Lokalisation aufgrund der Wasserausscheidung unter verschiedenen Bedingungen.- e) Lokalisation des Wirkungsortes mit Hilfe der Stop-flow-Analyse.- VIII. Pharmakologische Wirkungen von Quecksilberdiuretica auf die Nierenfunktion.- 1. Änderungen der Nierenhämodynamik.- a) Beeinflussung der Nierendurchblutung.- b) Beeinflussung der glomerulären Filtrationsrate.- 2. Ausscheidung von Elektrolyten und Nichtelektrolyten und ihre Rückwirkung auf die Zusammensetzung des Plasmas.- a) Natrium und Chlorid.- b) Kalium.- c) Übrige Elektrolyte.- d) Nichtelektrolyte.- 3. Zeitverlauf der diuretischen Wirkung.- 4. Wirkungsstärke der Quecksilberdiuretica.- 5. Pharmakologische und klinische Testung und Dosierung von Quecksilberdiuretica. Species-Differenzen.- IX. Hemmende und fördernde Faktoren bei der diuretischen Wirkung von Quecksilberverbindungen.- 1. Ursachen für eine Resistenzentwicklung gegen die Wirkung von Quecksilberdiuretica.- a) Elektrolytstörungen.- b) Herabgesetzte Nierenfunktion.- c) Nebennierenrindenhormone und diuretische Quecksilberwirkung.- 2. Verstärkung oder Wiederherstellung der diuretischen Wirkung durch acidoseerzeugende Substanzen.- a) Acidifizierende Salze.- b) Carboanhydrasehemmer.- c) Abgrenzung der Anionenverschiebung gegenüber Änderungen der Wasserstoffionenkonzentration.- 3. Verstärkung der Wirkung durch andere Diuretica.- a) Theophyllinderivate.- b) Thiazidderivate und andere Saluretica.- c) Osmotische Diuretica.- 4. Beeinflussung der diuretischen Wirkung durch andere Pharmaka.- X. Wirkungsweise der Quecksilberdiuretica in der Tubuluszelle.- 1. Wirkungen auf Fermente — biochemische Grundlagen der quecksilberbedingten Diurese.- 2. Diuretische Wirkung durch Quecksilberionen oder durch organisch fest gebundenes Quecksilber — Beziehungen zwischen Struktur und Wirkung.- 3. Art der tubulären Resorptionshemmung durch Quecksilberdiuretica.- XI. Wirkungen auf andere Organsysteme.- 1. Herz und Kreislauf.- 2. Blutgerinnung.- 3. Magen-Darmtrakt.- 4. Übrige Organwirkungen.- XII. Toxische Wirkungen von Quecksilberdiuretica.- 1. Akut toxische Wirkungen auf das Herz.- 2. Allergische Reaktionen.- 3. Chronisch toxische Giftwirkungen.- 4. Sekundäre Schäden durch Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts.- XIII. Herabsetzung der Toxicität von Quecksilberdiuretica.- 1. Mono- und Dithiole.- 2. Andere Substanzen und Maßnahmen.- Literatur.- Renal Carbonic Anhydrase and the Pharmacology of Sulfonamide Inhibitors.- 1. The Uncatalyzed Reaction within the Kidney.- 2. The Catalyzed Rate within the Kidney.- 3. Rates of HCO3? Reabsorption and H+ and NH4+ Output under Various Conditions of Acidbase Change, Followed by Carbonic Anhydrase Inhibition.- 4. Acute Renal Carbonic Anhydrase Inhibition.- a) Overall Ionic Excretion Pattern.- b) Effect on Plasma and Body Electrolytes.- c) The Effect of Carbonic Anhydrase Inhibition on Excretion of Foreign Substances.- d) Combinations of Renal Carbonic Anhydrase Inhibition with Other Diuretics.- 5. Metabolic Effects of Continued Renal Carbonic Anhydrase Inhibition.- a) Sustained Plasma Concentration of Inhibitors.- b) Interrupted Plasma Concentrations of Inhibitors.- 6. General Chemical (a) and Pharmacological (b) Properties of Certain Carbonic Anhydrase Inhibitors. Toxicity (c) and Clinical Uses (d).- a) General Chemical Properties.- b) General Pharmacological Properties.- c) Toxicity.- d) Clinical Uses.- 7. Connections between Enzymic and Physiological Findings.- a) Relation between Enzyme Inhibition and Physiological Effect.- b) Influence of the Physical and Chemical Properties of the Drugs on Renal Effect.- c) Relation between Enzyme Concentration and Physiological Rates.- 8. Intimate Views of Carbonic Anhydrase and Renal Acidification in the Renal Tubule.- References.- Thiazide Diuretics and Related Drugs.- I. Introduction.- II. Drugs.- III. Structure Activity Relationships.- IV. Absorption, Distribution, Excretion and Metabolism.- V. Renal Effects.- 1. Excretion of Sodium.- 2. Excretion of Potassium and Cesium.- 3. Site of Action.- 4. Mechanism of the Natriuretic Action.- 5. Excretion of Halogenides.- 6. The Antidiuretic Effect of Benzothiadiazines.- 7. Glomerular Filtration Rate.- 8. Excretion of Urea and Ammonia.- 9. Excretion of Uric Acid.- 10. Excretion of Calcium, Magnesium, Phosphate and Citrate.- 11. Excretion of Miscellaneous Substances.- 12. Effect on the Renin-Angiotensin-System and on Renal Erythropoietin.- 13. Nephrotoxic Effects.- VI. Effects on Electrolyte Distribution in Extrarenal Tissues.- VII. Cardiovascular Effects.- 1. Acute Effects.- 2. The Anti-hypertensive Effect of Thiazide Diuretics.- VIII. Non-Diuretic Benzothiadiazines.- IX. The “Diabetogenic” Effect of Thiazide Diuretics.- X. Therapeutic Uses.- 1. As Diuretics.- 2. In the Management of Hypertension.- XI. Miscellaneous Effects.- XII. Toxicity and Side-Effects.- References.- Furosemide.- I. Introduction.- II. Chemical Properties of Furosemide and Structure-Activity Relationships.- III. Absorption, Distribution and Fate.- IV. Renal Effects.- 1. Excretion of Sodium.- 2. Excretion of Potassium.- 3. Urinary Acidification.- 4. Excretion of Chloride.- 5. Renal Blood Flow, Glomerular Filtration Rate and Excretion of Urea.- 6. Urinary Dilution and Concentration.- 7. Site of Action.- 8. Mechanism of the Natriuretic Action.- 9. Excretion of Uric Acid.- 10. Effects on the Renin-Angiotensin System.- 11. Miscellaneous Renal Effects.- V. Extrarenal Effects.- 1. Distribution of Salt and Water.- 2. Blood Pressure.- 3. Carbohydrate Metabolism.- VI. Therapeutic Uses.- 1. As a Diuretic.- 2. In the Treatment of Hypertension.- VII. Toxicity and Side Effects.- 1. Acute Toxicity.- 2. Chronic Toxicity.- 3. Side-Effects in Man.- References.- Ethacrynic Acid and Related Drugs.- I. Introduction.- II. Chemistry and Structure-Activity-Relationships.- III. Absorption, Distribution, Excretion and Metabolism.- IV. Renal Effects.- 1. Excretion of Sodium.- 2. Excretion of Potassium.- 3. Excretion of Halogenides.- 4. Urinary Acidification.- 5. Glomerular Filtration Rate, Renal Blood Flow and Renal Excretion of Urea.- 6. Urinary Dilution and Concentration.- 7. The Antidiuretic Effect.- 8. Site of Action.- 9. Mechanism of Action.- 10. Excretion of Calcium, Magnesium and Phosphates.- 11. Excretion of Uric Acid.- 12. Miscellaneous Renal Effects.- 13. Renin and Erythropoietin.- V. Extrarenal Effects.- 1. Distribution of Salt and Water.- 2. Blood Pressure.- 3. Carbohydrate Metabolism.- VI. Therapeutic Uses.- 1. As a Diuretic in Chronic Conditions of Salt and Water Retention.- 2. As a Diuretic in Acute Emergencies.- 3. In the Treatment of Hypertension.- 4. In the Treatment of Miscellaneous Conditions.- VII. Toxicity and Side-Effects.- 1. Acute Toxicity.- 2. Chronic Toxicity.- 3. Clinical Side-Effects.- References.- Aldosteron-Antagonisten.- I. Die Beteiligung des Aldosterons an der Regulation des Elektrolythaushaltes.- 1. Vorkommen und chemische Struktur des Aldosterons.- 2. Renale Wirkungen des Aldosterons.- a) Natriumretention und Kaliumelimination.- b) Wirkungsverlust des Aldosterons bei wiederholter Anwendung (Escape-Phänomen).- 3. Bildung und Abgabe von Aldosteron unter normalen und pathologischen Bedingungen.- 4. Extrarenale Wirkungen des Aldosterons.- II. Antialdosterone.- 1. Progesteron als Aldosteron-Antagonist.- 2. Spirolactone mit Steroidstruktur, Derivate des Androstens.- 3. Biologische Testung der Wirksamkeit von Aldosteron-Antagonisten.- 4. 1,4-Pregnadien-3,15,20-trion, ein Derivat des Progesterons als Aldosteron-Antagonist.- 5. Der Nachweis des Spironolactons im Organismus.- 6. Renale Elimination des Spironolactons und seines dethioacetylierten ?-6-Derivates.- 7. Wirkungen der Spirolactone bei der Aminonucleosidnephrose.- 8. Extrarenale Wirkungen der Spirolactone.- 9. Toxicität der Antialdosterone im Tierversuch.- 10. Klinische Anwendung von Spirolactonen.- a) Behandlung der Lebercirrhose.- b) Nephrotisches Syndrom.- c) Herzinsuffizienz.- d) Nach chirurgischen Eingriffen.- 11. Nebenwirkungen.- Literatur.- Pseudo-Antialdosterone.- I. Terminologie.- II. 2,4,7-Triamino-6-phenyl-pteridin (Triamteren) und andere Pteridin-Derivate.- 1. Diuretische Wirkungen von Triamteren nach Adrenalektomie.- 2. Beziehungen zwischen Struktur und Wirkung der Pteridin-Derivate.- 3. Nachweis von Triamteren und seinen Stoffwechselprodukten.- 4. Lokalisation der tubulären Wirkung von Triamteren.- 5. Wirkungen des Triamterens auf den Zellstoffwechsel.- a) Renal.- b) Extrarenal.- 6. Toxicität von Triamteren im Tierversuch.- 7. Klinische Anwendung von Triamteren.- 8. Nebenwirkungen des Triamterens bei der klinischen Anwendung.- III. Halopyrazincarboxamide.- 1. Struktur und Wirkung.- 2. Nachweis von Amilorid (Amipramizid).- 3. Biochemische Umwandlung von N-Amidino-3-amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarboxamid(-hydrochlorid-dihydrat) in N-Amidino-3,5-diamino-6-chlorpyrazincarboxamid(-hydrochlorid-dihydrat).- 4. Lokalisation der Wirkung.- 5. Wirkungen des Amilorids (Amipramizids) auf den Zellstoffwechsel.- a) Renal.- b) Extrarenal.- 6 Klinische Anwendung.- 7. Nebenwirkungen des Amilorids (Amipramizids) bei der klinischen Anwendung.- Literatur.- Glucocorticoids as Diuretic Agents.- I. Influence of Glucocorticoids on Water Diuresis of Adrenalectomized Mammals.- 1. Nature of the Renal Impairment in Glucocorticoid Deficiency.- 2. Time-dependent Changes of Renal Function Resulting from Adrenalectomy.- 3. Influence of Glucocorticoids on Water Diuresis in Intact Mammals.- 4. The Influence of Adrenalectomy and Glucocorticoids on Diuresis Induced by Application of Isotonic Saline Solution.- 5. Influence of Adrenalectomy and Glucocorticoids on Diuresis Induced by Application of Hypertonic Solutions.- 6. Concerning the Mechanisms of Impaired Urinary Water Flow in Adrenalectomized Mammals and of the Diuretic Action of Glucocorticoids.- II. Influence of Adrenalectomy and of Glucocorticoids on Renal Sodium and Potassium Excretion.- 1. Sodium-Diuretic Effect of Various Natural and Synthetic Glucocorticoids.- 2. Influence of Glucocorticoids on Renal Potassium Excretion.- 3. Influence of Glucocorticoids on Renal Function in Aminonucleoside Nephrosis.- 4. Glucocorticoids as Diuretic Agents in Edematous States of Man.- Concluding Comment.- References.- Inhibitors of Biosynthesis of Corticosteroids as Diuretics.- 1. Methopyrapone as Inhibitor of 11?-hydroxylation.- 2. SU 9055 as Inhibitor of 17?- and 18 hydroxylation.- 3. The Function of Hydroxylases in Adrenal Steroid Hormone Biosynthesis.- 4. Concerning the Mechanism of Methopyrapone Inhibition of Adrenal Steroid 11?-hydroxylase.- 5. Aminoglutethimide as an Inhibitor of Adrenal Pregnenolone Synthesis.- Concluding Comment.- References.- Kationenaustauscher als Diuretica.- Diuretische Wirkungen der enteralen Na-Bindung und fäkalen Na-Ausscheidung.- Physikalisch-chemische Daten über die Funktion der Kationenaustauscher.- Resorption und Ausscheidung der Elektrolyte im Verdauungstractus.- Die Eignung verschiedener Austauschertypen für die Na-Bindung im Verdauungstractus.- Ionenbindung und Verweildauer der Austauscher im Darm.- Der Einfluß von Mineralocorticoiden und einigen Diuretica auf den Wasser- und Ionentransport durch die Darmwand.- Wirkungsverlust der Kationenaustauscher bei langer Anwendung.- Die Kalium-Bilanz während der Behandlung mit Austauschern.- Die Bindung anderer Ionen an Austauscher.- Veränderung des Säure-Basengleichgewichtes durch Kationenaustauscher.- Toxische Wirkungen der Ammoniumform der Kationenaustauscher.- Zusammenfassende Darstellung der Na- und K-Bilanz während der Therapie mit Kationenaustauschern.- Natriumbilanz.- Kaliumbilanz.- Literatur.- Xanthinderivate als Diuretica.- I. Einleitung.- II. Chemie der Xanthinderivate, Struktur und Wirkung.- III. Die Art der diuretischen Wirkung.- 1. Wirkungsstärke.- 2. Zeitverlauf der Wirkung.- 3. Wirkungsverlust bei wiederholter Gabe.- 4. Abhängigkeit der diuretischen Wirkung von Bedingungen des Versuchstieres.- a) Wirkungslosigkeit bei Neugeborenen.- b) Wirkungsverstärkung durch positive Flüssigkeitsbilanz.- c) Einfluß des Säure-Basen-Haushaltes.- d) Der Einfluß anderer Pharmaka auf die Wirkung der Xanthindiuretica.- e) Die Wirkung der Xanthindiuretica an der denervierten und geschädigten Niere, nach Adrenalektomie und unter verschiedenen anderen Bedingungen.- 5. Verstärkung der Wirkung durch Kombination mit anderen Pharmaka.- IV. Wirkung der Xanthindiuretica auf die Zusammensetzung des Harns.- 1. Wirkung auf die Wasserausscheidung und auf das Verhältnis von Wasser zu Soluta im Harn.- 2. Wirkung auf die Ausscheidung von Na und Chlorid.- 3. Wirkung auf die Ausscheidung anderer Elektrolyte.- 4. Wirkung auf die Ausscheidung von Nichtelektrolyten.- V. Renaler oder extrarenaler Wirkungsort der Xanthindiuretica.- 1. Extrarenale Ursachen der Diurese.- 2. Versuche an isolierten Nieren.- VI. Wirkung der Xanthindiuretica auf die Nierenfunktion. Mechanismus der diuretischen Wirkung.- 1. Wirkung auf die Durchblutung der Niere.- 2. Wirkung auf die Durchblutung des Nierenmarks.- 3. Wirkung auf die glomeruläre Filtrationsrate.- 4. Wirkung auf die tubuläre Resorption.- 5. Wirkung auf die Wasserpermeabilität der Nierentubuli.- 6. Wirkung auf den Nierenstoffwechsel.- 7. Zusammenfassende Beurteilung des renalen Wirkungsmechanismus der Xanthindiuretica.- VII. Wirkungen der Xanthinderivate auf andere resorbierende oder sezernierende Gewebe.- VIII. Gemeinsamer Wirkungsmechanismus der vasopressinähnlichen Wirkung und der Stoffwechselwirkungen der Xanthindiuretica.- IX. Applikationsformen, Resorption, Blutspiegel, Körperverteilung und Ausscheidung der Xanthindiuretica.- 1. Resorption und Blutspiegel nach verschiedenen Applikationsformen.- 2. Bestimmungsmethoden für Xanthinderivate in Körperflüssigkeiten.- 3. Verteilung im Organismus.- 4. Stoffwechsel und Ausscheidung.- X. Toxicität der Xanthindiuretica.- Literatur.- Namenverzeichnis.